患者，女，63岁，因腹胀、乏力1年余，加重11月余入院。多次查凝血功能PT、APTT均明显延长，D-二聚体升高，影像检查未发现血栓，临床无明显出血现象。经病理检查确诊为边缘区B细胞淋巴瘤IV期 （侵犯双侧锁骨上/下、纵膈、左肺门、隔上、双侧腋窝及双侧髂血管旁、肝胃间、腹膜后、肠系膜血管旁淋巴结、骨髓），IPI评分-2分，低中危 。排除化疗禁忌后于多次给予“BR方案（R 600mg d0+ 苯达莫司汀125mg d1-2 ）”治疗，期间患者化疗副反应明显，脾脏缩小疗效不佳，转至外科行脾脏切除术，术后患者出现间断发热，完善检查，提示存在巨细胞病毒、支原体感染，给予更昔洛韦、阿奇霉素治疗。

临床思维：患者凝血功能异常原因是什么？有无出血风险？

患者凝血功能检查APTT明显延长，启动混合纠正试验

患者与正常血浆混合后APTT不纠正，并且还明显高于患者APTT，提示狼疮辅因子现象。进一步做凝血因子、狼疮抗凝物及血栓弹力图等检查：

自身抗体筛查

狼疮抗凝物

血栓弹力图

抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体PS/PT

抗磷脂抗体aPL

其他实验室检查结果

血常规

结果分析

“狼疮辅因子现象”（ Lupus Cofactor Phenomenon）即病理状态下凝血酶原（PT，II因子）可为抗磷脂抗体（aPL）的靶物质（辅因子）。在体外纠正试验中，正常血浆提供了更多的PT，增强了自身抗体与磷脂的结合，进而封闭了更多反应体系中的磷脂，患者血浆中LA的抗磷脂活性增强。与自身抗体结合后，凝血酶原的活性不受影响，但体内清除速度加快。抗原抗体复合物与阴离子磷脂相结合，可抑制FII、FⅧ、FⅨ、FⅩ等与磷脂微粒的结合，导致APTT 延长。

早在上个世纪60年代初就发现了“狼疮抗凝物辅因子现象”，80年明确该现象可能是由于体内存在抗凝血酶原的自身抗体。目前全世界报道的“狼疮抗凝物辅因子现象”不足100例，女性较男性居多。

实验室APTT检查中出现异常延长结果，其常见原因主要有肝脏合成功能异常（如严重肝病等）、凝血因子因子消耗过多（如DIC等）及使用抗凝药物；比较少见的情况有血友病、存在凝血因子抑制物（如凝血因子自身抗体、狼疮抗凝物）等。一般情况下，APTT混合纠正试验结果应该较原结果缩短。本例患者多次APTT均明显延长，患者血浆与正常血浆1:1混合后比患者血浆进一步延长，这是典型的“狼疮辅因子现象”。该患者dRVVT-MIX筛选和确认结果的比值提示患者体内存在狼疮抗凝物，同时高滴度的凝血酶原抗体及抗心磷脂抗体也干扰了内源性途径凝血因子的检测。这也为该患者存在“狼疮抗凝物辅因子现象”提供了间接证据。

狼疮抗凝物是当前血栓性疾病筛查的重要致病因子，同时是APS诊断的必须指标。临床表现具有异质性，与一般狼疮抗凝物阳性患者体内易出现凝血活性增强相反，LA以特异性的凝血酶原抗体为主时（常见于患病毒感染或SLE的儿童），可致II因子减低和出血表现，即狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征HLAS，其临床表现主要为皮肤、黏膜、牙龈甚至是脑等部位的出血，少部分也可以表现为血栓形成，因此，我们及时与临床主治医生进行了充分沟通。本例患者II因子正常，可能与磷脂抗体类型有关。XII因子较低，具体原因未进一步验证，但是XII因子缺乏和血栓风险有关。目前患者已启用羟氯喹及激素免疫抑制治疗，期间脾切手术顺利，无明显出血或血栓异常。

狼疮抗凝物质的持续存在被认为是不明原因的反复自然流产、死胎、胎儿发育迟缓、动静脉栓塞、易栓性以及某些自身免疫性疾病等的危险因素。病毒感染、应用某些药物等可导致LA的一过性阳性，此种情况与血栓风险相关性不高，12周以上持续阳性的LA与血栓风险增加相关。目前还没有充分的数据证实LA标准化比值越高血栓风险也越高，但若LA与其他抗磷脂抗体（如β2糖蛋白1抗体、抗心磷脂抗体）同时阳性，则血栓风险高于单项阳性。

抗磷脂抗体（aPL）异质程度很高，主要为以血浆中与带负电的磷脂相结合的蛋白质为靶抗原的自身抗体，包括抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、狼疮抗凝物（LA）等。一些“非标准”的自身抗体已被认为与APS有关，如抗磷脂酰丝氨酸/凝血原复合物抗体(aPS/PT)、抗β2GP1结构域1抗体(aβ2GP1D1)、抗磷脂酰乙醇胺抗体(aPE)等，aPS/PT IgG/IgM与LA具有较好的一致性。

2009年国际血栓和止血学会（ISTH）建议对怀疑抗磷脂抗体综合征或常规实验室检查发现不能解释的APTT延长患者进行LA检查，推荐dVRRT作为首选方法，含低浓度磷脂和硅土做为激活剂的APTT试验作为次选方法。此外，由于LA对APTT及基于APTT的凝血因子检测存在干扰，当APTT延长、内源凝血因子活性减低时，应首先考虑排查LA、肝素等抗凝物。对于LA检测有困难或接受抗凝剂治疗的患者，aPS/PT可作为LA的替代检测，有助于识别血栓事件、狼疮活动等风险。

当LAC阳性患者表现出APTT假性延长时，需要通过APTT来反映的内源性凝血因子 FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性检测也同样会受到干扰。这无疑将大大增加临床的诊疗难度。

对于内源性凝血因子活性降低且LAC升高的患者，应综合分析实验室的检测结果,并需要进一步采用稀释法对凝血因子活性进行检测。而FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ的活性变化较小是由于这4个凝血因子主要反映外源性凝血途径的凝血状况，而 LAC 主要作用于凝血酶原复合物（因子Ⅹa、Ⅴa、Ca2+ 及磷脂）以及 Tenase复合物（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca2+ 及磷脂），并能在体外延长磷脂依赖的凝血试验的时间，所以，内源性凝血途径的筛查试验APTT对LAC较敏感，通过APTT检测得到的FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性也更易受到干扰。因此，在明确APTT延长的原因是LAC 且不存在其他出血风险因素时，不应将APTT延长与内源性凝血因子活性降低视为手术禁忌。

血浆M蛋白可选择性的作用于纤维蛋白单体，影响纤维蛋白多聚化，还可能抑制多种凝血因子活性，并可造成血管壁损伤，加上患者常常血液黏度增加，凝血功能异常可导致血栓或出血。体外凝血功能实验可出现PT、APTT、TT等指标异常。该患者确诊为边缘区B细胞淋巴瘤，伴血清免疫固定电泳IgM-κ阳性，随着患者经过多次化疗后，血浆IgM及血清游离κ浓度渐趋恢复正常，但是血浆APTT依然明显延长，证明本例APTT延长主要因系抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体PS/PT及抗心磷脂抗体导致，M蛋白因素不确定。

启示

1. 临床实验室发现APTT-混合纠正实验结果大于原始结果，而狼疮抗凝物稀释蝰蛇毒凝血时间试验和硅凝固时间的比率均显著增加，要意识到可能存在“狼疮抗凝物辅因子现象”，对决定临床诊疗方向具有重要价值。

2. 凝血因子活性检测、狼疮抗凝物筛查及确认作为凝血检测项目之一，是临床实验室检测必不可少的组成部分，尤其对于APTT项目结果异常原因查找，血栓与出血性疾病性疾病病因的筛查、诊断以及治疗监测有着不可或缺的临床意义和社会经济效益。

3. 临床实践中仅三种“标准”的aPL，无法别出全部的APS，需要拓宽aPL谱来减少临床诊断的假阴性率。LA的检测会受到治疗性抗凝剂的干扰，在抗凝患者中，aPS/PT或可替代LA的检测，联合检测可起互为补充的作用。

附：

1. APTT延长筛查流程图

2. 狼疮筛查方案

3. 全球磷脂综合征评分表（Global Antiphospholipid Syndrome Score, GAPSS）