临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）在AASLD2022大会上，描述了管道内乙肝创新药临床前以及临床开发最新进展。以下是有关Assembly Bio研发的ABI-4334、新型HBV/HDV口服进入抑制剂和口服小分子干扰素受体（IFNAR）激动剂在AASLD大会上的核心内容及科学家点评。

乙肝AASLD大会，Assembly点评，4334以及两种临床前新机制化合物

ABI-4334，一种新型HBV核心抑制剂，通过多种途径加速衣壳组装并抑制cccDNA的形成。这是一项4334的临床前研究，进一步证明并详细说明了4334对pgRNA包膜和共价闭合环状DNA（cccDNA）形成的核心抑制剂活性。

这些活性被证明部分是由4334既能够加速空衣壳的形成，又能够较早的（或者说是提前）破坏完整的衣壳。4334对DNA复制和cccDNA形成都表现出低或亚纳摩尔的效力，其EC50浓度远低于预测的最低血浆浓度。

Assembly Bio公司还指出，该临床前开发进展代表了一种核心抑制剂首次表现出较早地破坏含有DL-DNA的衣壳的独特能力，这有可能影响HBV整合。这些临床前数据支持将4334推进至1期临床研究。ABI-4334已于近期在健康受试者中开始1a期。

在AASLD大会上，公布了一种尚未命名，新型高效力、口服生物利用小分子HBV/HDV进入抑制剂的临床前特征。这类化合物在体外表现出纳摩尔活性，可抑制肝细胞中的HBV和HDV感染。此外，这些化合物已证明，能够抑制preS1与NTCP的结合（NTCP是HBV和HDV吸收的功能性受体），并抑制NTCP介导的胆汁酸吸收，进一步支持它们以NTCP为目标。

在该临床前的药代动力学（PK）研究中，这类分子表现出良好的PK特性，包括高渗透性和生物利用度，以及在患者中每日一次给药的潜力。Assembly Bio制药公司正在对该系列药物进行先导优化，预计在2023年给该化合物命名。

在AASLD大会上，公布了另一项临床前药物开发进展，即通过激活I型干扰素信号而有效地抑制HBV的新型以肝脏为重点小分子临床前特征（化合物也尚未命名）。数据集中在一类新型口服生物可利用的干扰素-α受体（IFNAR）激动剂上，这些激动剂能有效抑制HBV和其他病毒。

与HBV核心抑制剂或恩替卡韦的作用机制不同，这些化合物（指该新型干扰素）无论在感染前还是在建立cccDNA后，都可以抑制乙肝表面抗原（HBsAg）的产生。研究表明，这些激动剂是通过 JAK-STAT 途径激活 IFNa 信号，导致诱导干扰素刺激的基因。

初步数据表明，当细胞暴露在化合物中的时间即便很短暂（15分钟），这类化合物也能够诱发持久的抗病毒作用。PK研究表明，这些激动剂具有良好的口服生物利用度，且半衰期可根据结构进行调节。多个激动剂的先导优化正在进行中。

vebicorvir（VBR）+AB-729（Arbutus Biopharma公司研发的一种RNAi）组合在乙肝e抗原阴性的病毒抑制受试者中的第2期研究中期分析。该2期数据表明，所测试所有方案普遍具有良好的耐受性。中期分析数据进一步表明，相比AB-729+核苷类（Nrtl），将VBR添加到AB-729+Nrtl组合中，不会显著改善活动性HBV标志物的效果。在48周治疗期，没有受试者实现HBsAg丢失或HBsAg血清转换。

Assembly Bio制药公司的首席科学官William Delaney博士点评以上4份乙肝药物开发最新进展：来自ABI-4334的临床前数据，进一步证明并详细说明了这种下一代核心抑制剂的活性，该抑制剂已经过优化，对cccDNA形成的效力明显提高。此外，小分子HBV/HDV进入抑制剂和IFNAR激动剂的首次临床前数据展示，为继续推进这些方法的临床开发提供了支持。

小番健康结语：以上就是Assembly Bio制药公司自主研发的多种不同作用机制研究药物在本次AASLD上公布的核心内容及科学家点评。目前，4334已进入1期，口服HBV/HDV进入抑制剂、口服新型干扰素（IFNAR激动剂）都在临床前阶段。vebicorvir（VBR）已经终止开发，仅剩vebicorvir（VBR）+AB-729的组合2期研究还在进行中。